1980年代に大ヒットした「ゴーストバスターズ」が帰ってきた。今度は女性たちが幽霊退治に挑む奇天烈アクションコメディ。 アメリカ・NYのコロンビア大学の素粒子物理学者のエリン・ギルバートは、心霊現象を科学的に証明する研究をしていたが、成果が見られないと大学側からクビを言い渡されてしまう。エリンはこれまでの研究で得た知識と技術力を生かし幽霊退治を専門とする会社「ゴーストバスターズ」を立ち上げる。 今回も登場するシリーズでお馴染みの幽霊スライマーのモデルは、故ジョン・ベルーシー。
第一作目に出演予定だったが急逝したことでかなわぬ夢となってしまったため、ダン・エイクロイドらがゴーストとして登場させることにしたらしい。